ভাইরাস ক্লিয়ারেন্স বৈধতা অধ্যয়ন: NMPA/FDA/EMA ট্রিপল ঘোষণার জন্য ধারাবাহিকতা কৌশল

এনএমপিএ রেগুলেটরি সিস্টেম

20 বছরেরও বেশি উন্নয়নের পর, NMPA এর ভাইরাস নিরাপত্তা নিয়ন্ত্রক ব্যবস্থা একটি অপেক্ষাকৃত সম্পূর্ণ নিয়ন্ত্রক কাঠামো গঠন করেছে। মূল নথিগুলির মধ্যে রয়েছে: 2002 "রক্ত পণ্য থেকে ভাইরাস অপসারণ/নিষ্ক্রিয়করণের জন্য প্রযুক্তিগত পদ্ধতি এবং বৈধকরণ নির্দেশিকা" (Sinopharm [2002] না. 160) প্রথম দিকের বিশেষ নির্দেশিকা নথি হিসাবে; প্রযুক্তিগত পর্যালোচনার মৌলিক কাঠামো হিসাবে 2005 "জীব টিস্যু নিষ্কাশন পণ্য এবং ইউক্যারিওটিক সেল এক্সপ্রেশন পণ্যের ভাইরাল সুরক্ষা মূল্যায়নের প্রযুক্তিগত পর্যালোচনার জন্য সাধারণ নীতিগুলি"; 2024 "থেরাপিউটিক রিকম্বিন্যান্ট প্রোটিন পণ্যের ক্লিনিকাল ট্রায়ালের জন্য ভাইরাল ক্লিয়ারেন্স প্রক্রিয়া প্ল্যাটফর্মের বৈধতার জন্য প্রযুক্তিগত নির্দেশিকা" একটি উদ্ভাবনী নথি হিসাবে, প্রথমবারের জন্য প্ল্যাটফর্মের বৈধতা ধারণাটি প্রবর্তন করে; এবং চীনা ফার্মাকোপিয়ার 2025 সংস্করণে সাধারণ বিধান 0238 "বায়োলজিক্যাল পণ্য ভাইরাসের নিরাপত্তা নিয়ন্ত্রণ"। এটি লক্ষণীয় যে NMPA স্পষ্টভাবে বলেছে যে এটি ধীরে ধীরে ICH Q5A (R2) এর সাথে সারিবদ্ধ হবে এবং 2024 এর জন্য প্ল্যাটফর্ম যাচাইকরণ নির্দেশিকা এই প্রবণতার প্রতিফলন।

এফডিএ নিয়ন্ত্রক সিস্টেম

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, যা ভাইরাল ক্লিয়ারেন্স পদ্ধতির ডিজাইন, মূল্যায়ন এবং চরিত্রায়নের উপর সাধারণ-স্তরের প্রযুক্তিগত নির্দেশিকা প্রদান করে; এবং এফডিএ-র দ্বিবার্ষিক ভাইরাল ক্লিয়ারেন্স সিম্পোজিয়াম (সবচেয়ে সম্প্রতি 2023 সালে), যা নিয়ন্ত্রকদের মুখোমুখি--কার্যক্রমের জন্য শিল্পের জন্য একটি প্ল্যাটফর্ম প্রদান করে৷ ভাইরাল ক্লিয়ারেন্স বৈধকরণের জন্য এফডিএ-র পদ্ধতির একটি উল্লেখযোগ্য বৈশিষ্ট্য হল যে ডকুমেন্টেশন বিবেচনা করার জন্য এর পয়েন্ট এবং পিডিএ কর্মশালার ফলাফল শিল্প অনুশীলনের উপর গভীর প্রভাব ফেলে।

EMA নিয়ন্ত্রক সিস্টেম

ভাইরাল সুরক্ষার জন্য EMA-এর নিয়ন্ত্রক কাঠামোর মধ্যে রয়েছে CPMP/BWP/268/95 ভাইরাল বৈধতা স্টাডিজ ডিজাইনের নির্দেশিকা (1996), যা ich Q5A-এর সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ এবং আপডেট করা হয়েছে; EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 ক্লিনিকাল ট্রায়ালের জন্য বায়োটেকনোলজিকাল ওষুধের ভাইরাল নিরাপত্তা মূল্যায়নের নির্দেশিকা, যা বিভিন্ন ক্লিনিকাল ট্রায়াল পর্যায়ে ভাইরাল নিরাপত্তা ডেটা প্রয়োজনীয়তাগুলিকে স্পষ্ট করে; এবং ইউরোপীয় ফার্মাকোপিয়া (Ph. Eur.) (অধ্যায় 5.1.7 "ভাইরাল নিরাপত্তা")। EMA-এর একটি উল্লেখযোগ্য বৈশিষ্ট্য হল ভাইরাল বৈধতা অধ্যয়নের পরিসংখ্যানগত চিকিত্সার জন্য এর বিস্তারিত প্রয়োজনীয়তা, এবং ভাইরাল টাইটারের পরিসংখ্যানগত মূল্যায়ন এবং হ্রাসের কারণগুলির গণনা বিশেষভাবে CPMP/BWP/268/95-এর পরিশিষ্টে আলোচনা করা হয়েছে।

ভাইরাস নির্বাচনের প্রয়োজনীয়তার সামঞ্জস্যপূর্ণতা নির্দেশ করে

সারণী 1 তিনটি স্থান দ্বারা নির্দেশিত ভাইরাস নির্বাচনের প্রয়োজনীয়তার তুলনা

সারণি 1 থেকে দেখা যায়, তিনটি অবস্থান মূল নীতিতে অত্যন্ত সামঞ্জস্যপূর্ণ যা ভাইরাস নির্বাচনকে নির্দেশ করে এবং সকলেরই বিভিন্ন ভৌত ও রাসায়নিক বৈশিষ্ট্য যেমন লিপিড/নন-লিপিড খাম, DNA/RNA, এবং বড়/ছোট সহ ভাইরাসগুলিকে আবৃত করার জন্য ঝুঁকি ভিত্তিক মূল্যায়নের প্রয়োজন হয়৷ এই উচ্চ মাত্রার সামঞ্জস্য তিনটি স্থানের প্রয়োজনীয়তা পূরণ করে এমন একটি ইউনিফাইড সূচক ভাইরাস প্রোগ্রাম ডিজাইন করার জন্য একটি শক্ত ভিত্তি প্রদান করে।

মডেল যাচাইকরণের প্রয়োজনীয়তার ধারাবাহিকতা সংকুচিত করা

তিনটি স্থানেরই প্রয়োজন যে হ্রাসকৃত মডেলটি উৎপাদন প্রক্রিয়ার ভাইরাস অপসারণের কার্যকারিতা উপস্থাপন করতে পারে এবং মূল প্রক্রিয়ার পরামিতিগুলির সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ হতে পারে। এটি ICH Q5A (R2) বিভাগ 6.2.2-এ বিশদভাবে বর্ণনা করা হয়েছে। তিনটি নিয়ন্ত্রক কর্তৃপক্ষের নির্দিষ্ট প্রয়োজনীয়তার মধ্যে নিম্নলিখিত সূক্ষ্ম পার্থক্য রয়েছে: FDA এবং EMA হ্রাসকৃত মডেলের রৈখিক/অরৈখিক পরিবর্ধনের বৈজ্ঞানিক প্রদর্শনের উপর বেশি জোর দেয়; NMPA প্ল্যাটফর্ম যাচাইকরণ নির্দেশিকাগুলিতে হ্রাসকৃত মডেলের যাচাইকরণের জন্য আরও সুস্পষ্ট পণ্য উপস্থাপনা মূল্যায়নের প্রয়োজনীয়তা সামনে রাখে; এবং EMA CPMP/BWP/268/95 পরিশিষ্টে নির্দিষ্ট পরিসংখ্যানগত মূল্যায়ন পদ্ধতি প্রদান করে।

সবচেয়ে খারাপ অবস্থার প্রয়োজনীয়তার সাথে নিষ্ক্রিয়করণ মেকানিক্সের সামঞ্জস্য

তিনটি স্থানেরই প্রয়োজন যে নিষ্ক্রিয়করণ যাচাইকরণ গবেষণায় নিষ্ক্রিয়করণ মেকানিক্স গবেষণা অন্তর্ভুক্ত করা উচিত। NMPA "রক্ত পণ্য থেকে ভাইরাস অপসারণ/নিষ্ক্রিয়করণের জন্য প্রযুক্তিগত পদ্ধতি এবং বৈধতা নির্দেশিকা" স্পষ্টভাবে প্রয়োজন যে "ভাইরাল নিষ্ক্রিয়করণের গতিবিদ্যা, ভাইরাল নিষ্ক্রিয়তার হার এবং নিষ্ক্রিয়করণ বক্ররেখা সহ, অধ্যয়ন করা উচিত"। 2023 ভাইরাল ক্লিয়ারেন্স সিম্পোজিয়ামে নিষ্ক্রিয়করণ প্রক্রিয়াগুলির কার্যকারিতা মূল্যায়নে এফডিএ নিষ্ক্রিয়করণ গতিগত বক্ররেখার গুরুত্বও তুলে ধরেছে। তিনটি স্থানেরই সবচেয়ে খারাপ-ক্ষেত্রে যাচাইকরণের প্রয়োজন, কিন্তু NMPA সবচেয়ে খারাপ-কেস প্যারামিটারগুলিকে প্ল্যাটফর্ম যাচাইকরণ নির্দেশিকাগুলিতে আরও বিশদে তালিকাভুক্ত করে৷

LRV পরিসংখ্যানগত গণনা পদ্ধতির সামঞ্জস্য

সারণি 2 তিনটি জায়গায় এলআরভি পরিসংখ্যানগত গণনা পদ্ধতির তুলনা

তিনটি স্থান LRV গণনা পদ্ধতিতে সম্পূর্ণরূপে সামঞ্জস্যপূর্ণ, এবং সমস্ত log10 (N0/N) সূত্র ব্যবহার করে। প্রধান পার্থক্য হল আত্মবিশ্বাসের ব্যবধানের মূল্যায়নের জন্য EMA-এর আরও কঠোর প্রয়োজনীয়তা রয়েছে (পরিশিষ্ট I এবং II বিস্তারিত পরিসংখ্যান পদ্ধতি প্রদান করে), যখন NMPA, আস্থার ব্যবধান ব্যবহারের সুপারিশ করার সময়, সেগুলিকে বাধ্যতামূলক করে না

ICH Q5A (R2) এর উপর ভিত্তি করে ইউনিফাইড সলিউশন ডিজাইন

প্রদত্ত যে ICH Q5A (R2) তিনটি স্থানের নিয়ন্ত্রক কর্তৃপক্ষ দ্বারা গৃহীত হয়েছে, Q5A (R2) এর মূল প্রয়োজনীয়তার উপর ভিত্তি করে একটি ইউনিফাইড ভেরিফিকেশন স্কিম ডিজাইন করা তিনটি স্থানের সমন্বয় অর্জনের সবচেয়ে কার্যকর উপায়। এখানে কিছু পরামর্শ আছে:

প্রথমত, সূচক ভাইরাসগুলির একটি অভিন্ন সংমিশ্রণ ব্যবহার করা হয়। কমপক্ষে নিম্নলিখিত ভাইরাসগুলি থাকা বাঞ্ছনীয়: MVM বা PPV (নন-লিপিড এনভেলপড ছোট ভাইরাস), PRV বা HSV (লিপিড এনভেলপড বড় ভাইরাস), X-MuLV (রেট্রোভাইরাল মডেল), BVDV বা VSV (লিপিড এনভেলপড মিডিয়াম ভাইরাস), এবং রিওমিডিয়াম ভাইরাস (-এনভেলপড ভাইরাস)। এই সংমিশ্রণটি ICH Q5A (R2) এবং তিনটি নিয়ন্ত্রক কর্তৃপক্ষের নির্দেশমূলক ভাইরাসের প্রয়োজনীয়তা সম্পূর্ণরূপে কভার করতে সক্ষম।

দ্বিতীয়ত, একটি ইউনিফাইড মিনিয়েচারাইজড মডেল ডিজাইন ব্যবহার করুন। নিশ্চিত করুন যে হ্রাসকৃত মডেলটি মূল প্রক্রিয়ার পরামিতিগুলির উপর একটি বাণিজ্যিক উত্পাদন প্রক্রিয়া উপস্থাপন করে এবং Q5A (R2) দ্বারা প্রয়োজনীয় হিসাবে সম্পূর্ণরূপে যাচাই করা হয়েছে৷ ক্ষুদ্রাকৃতির মডেল যাচাইকরণে পণ্যের গুণমানের বৈশিষ্ট্য, মূল প্রক্রিয়া পরামিতি এবং প্রক্রিয়া পরিবর্তনশীলতার তুলনা অন্তর্ভুক্ত করার সুপারিশ করা হয়।

তৃতীয়ত, একটি সমন্বিত পরিসংখ্যান বিশ্লেষণ পদ্ধতি গ্রহণ করুন। EMA-এর বাধ্যতামূলক প্রয়োজনীয়তা এবং NMPA/FDA-এর সুপারিশগুলি পূরণ করার জন্য LRV-এর জন্য 95% আত্মবিশ্বাসের ব্যবধান সমস্ত বৈধতা গবেষণায় গণনা করা বাঞ্ছনীয়। একই সময়ে, একক থ্রেশহোল্ডের উপর নির্ভর না করে কার্যকারিতা মূল্যায়নে ব্যাপক মূল্যায়ন পদ্ধতি ব্যবহার করা হয়।

মডুলার ডকুমেন্ট ডিজাইন কৌশল

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. EMA পরিপূরক মডিউল - CPMP/BWP/268/95 পরিশিষ্টে প্রয়োজনীয় পরিসংখ্যান বিশ্লেষণের জন্য পরিপূরক উপকরণ অন্তর্ভুক্ত করে, ক্লিনিকাল ট্রায়াল পর্বের সময় ধাপে-দ্বারা-পদক্ষেপ ঘোষণার নির্দেশাবলী।

তিনটি স্থানের উপযুক্ততা প্ল্যাটফর্ম দ্বারা যাচাই করা হয়েছে

2024 সালে NMPA দ্বারা জারি করা "থেরাপিউটিক রিকম্বিন্যান্ট প্রোটিন প্রোডাক্টস (ট্রায়াল) এর ক্লিনিকাল ট্রায়ালের জন্য ভাইরাল ক্লিয়ারেন্স প্রক্রিয়া প্ল্যাটফর্মের বৈধতার নির্দেশিকা" তিনটি স্থানের সমন্বয়ের একটি গুরুত্বপূর্ণ মাইলফলক। নির্দেশিকাগুলি স্পষ্টভাবে বলে যে প্ল্যাটফর্মের বৈধতা স্তন্যপায়ী কোষ ব্যবহার করে উত্পাদিত থেরাপিউটিক রিকম্বিন্যান্ট প্রোটিন পণ্যগুলির জন্য ক্লিনিকাল ট্রায়াল অ্যাপ্লিকেশনগুলির জন্য প্রযোজ্য, এবং প্রয়োগের সুযোগে তিনটি প্রক্রিয়া অন্তর্ভুক্ত: S/D নিষ্ক্রিয়করণ, কম pH নিষ্ক্রিয়করণ, এবং ভাইরাস বাধা এবং পরিস্রাবণ। যদিও নির্দেশিকাটি বর্তমানে শুধুমাত্র NMPA এখতিয়ারের ক্ষেত্রে প্রযোজ্য, তবে এর প্রযুক্তিগত প্রয়োজনীয়তাগুলি ICH Q5A (R2) এর সাথে অত্যন্ত সামঞ্জস্যপূর্ণ, তাই প্ল্যাটফর্ম যাচাইকরণ স্কিম ডিজাইন করার সময় সামঞ্জস্যপূর্ণ প্রযুক্তিগত মান বিবেচনা করা যেতে পারে।

জিন থেরাপি পণ্যগুলির জন্য, যদিও এটি এখনও প্ল্যাটফর্ম যাচাইকরণের প্রয়োগের সুযোগে অন্তর্ভুক্ত করা হয়নি, প্ল্যাটফর্ম যাচাইকরণের ধারণা "পর্যাপ্ত অভ্যন্তরীণ পূর্ব জ্ঞানের উপর ভিত্তি করে, অন্যান্য অনুরূপ পণ্যগুলির ভাইরাস ক্লিয়ারেন্স কর্মক্ষমতা মূল্যায়ন" এরও রেফারেন্স মান রয়েছে। NMPA দ্বারা ICH Q5A (R2) সম্পূর্ণ গ্রহণের সাথে, প্ল্যাটফর্মের বৈধতার সুযোগ আরও প্রসারিত হবে বলে আশা করা হচ্ছে।

পৃথকীকৃত মোকাবেলার কৌশল

ধারাবাহিকতা অনুসরণ করার সময়, নিম্নলিখিত পার্থক্যের প্রয়োজনীয়তাগুলির বিশেষ মনোযোগ প্রয়োজন:

আত্মবিশ্বাসের ব্যবধানের প্রয়োজনীয়তা: EMA LRV-এর জন্য একটি 95% আত্মবিশ্বাসের ব্যবধান বাধ্যতামূলক করে, যা পরিপূরক অধ্যয়নের প্রয়োজন এড়াতে ইউনিফাইড প্রোটোকলে ডিফল্টরূপে অন্তর্ভুক্ত করার সুপারিশ করা হয়। যদিও NMPA থ্রেশহোল্ড 4 লগের চেয়ে বেশি বা তার সমান, মূলত রক্তের পণ্যগুলির জন্য, এটি নিশ্চিত করার জন্য ডিজাইন করা উচিত যে মূল প্রক্রিয়া পদক্ষেপগুলির ক্লিয়ারেন্স প্রভাব এই স্তরের চেয়ে কম নয়।

নিষ্ক্রিয়করণ মেকানিক্স স্টাডি: NMPA-এর জন্য স্পষ্টভাবে ভাইরাল নিষ্ক্রিয়করণ মেকানিক্সের অধ্যয়ন প্রয়োজন, যার মধ্যে নিষ্ক্রিয়করণ হার এবং নিষ্ক্রিয়করণ বক্ররেখা রয়েছে। NMPA-এর নির্দিষ্ট প্রয়োজনীয়তাগুলি পূরণ করার জন্য সমস্ত নিষ্ক্রিয়করণ পদক্ষেপের বৈধতার মধ্যে মাল্টি-পয়েন্ট স্যাম্পলিং ডিজাইন অন্তর্ভুক্ত করার সুপারিশ করা হয়৷ তৃতীয় প্রজন্মের অন্ধ সংক্রমণের জন্য NMPA প্রয়োজনীয়তাগুলিও পরীক্ষার প্রোটোকলে বিবেচনা করা উচিত।

ফরোয়ার্ড কমিউনিকেশন

ভাইরাস ক্লিয়ারেন্স যাচাইকরণের জটিলতা এবং তিনটি স্থানীয় প্রবিধানের সামান্য পার্থক্যের পরিপ্রেক্ষিতে, যাচাইকরণ পরিকল্পনা নির্ধারণের আগে বিভিন্ন নিয়ন্ত্রক সংস্থার সাথে সম্পূর্ণ যোগাযোগ করার জন্য দৃঢ়ভাবে সুপারিশ করা হয়: NMPA-এর সাথে যোগাযোগ প্রি-IND মিটিং বা CDE-এর সাধারণ প্রযুক্তিগত পরামর্শ চ্যানেলের মাধ্যমে পরিচালিত হতে পারে, এবং এটি বিশেষ করে CDE-এর সাথে প্ল্যাটফর্ম গ্রহণের সুপারিশ করার আগে। যাচাইকরণ FDA-এর সাথে যোগাযোগ একটি প্রি-IND বা প্রি-BLA মিটিংয়ের মাধ্যমে হতে পারে। বৈজ্ঞানিক পরামর্শ পদ্ধতির মাধ্যমে EMA এর সাথে যোগাযোগ করা যেতে পারে। যোগাযোগের ক্ষেত্রে, ভাইরাস নির্বাচন নির্দেশ করার যৌক্তিকতা, মডেলের নকশাকে সংকুচিত করার প্রতিনিধিত্ব, সবচেয়ে খারাপ অবস্থা নির্ধারণের ভিত্তি এবং নির্দিষ্ট পণ্যগুলির জন্য বিশেষ বিবেচনার উপর ফোকাস করার পরামর্শ দেওয়া হয়।